Inmunoterapia VALERGEN-Asma-Niños-Fase II

-------------------------------------------------- Título abreviado del estudio:
Inmunoterapia VALERGEN-Asma-Niños-Fase II

-------------------------------------------------- Título completo del estudio:
Efecto terapéutico y seguridad de las vacunas sublinguales de ácaros del polvo doméstico con diferentes regímenes posológicos en niños asmáticos sensibles a esos ácaros (Versión 0).

-------------------------------------------------- Palabras claves:
Asma, ácaros del polvo doméstico, inmunoterapia sublingual

-------------------------------------------------- Identificadores del ensayo:
DA-EC2012012, Centro Nacional de Biopreparados (BioCen)

-------------------------------------------------- Promotor principal:
Centro Nacional de Biopreparados (BioCen)

-------------------------------------------------- Otros promotores:
No procede

-------------------------------------------------- Participación del CENCEC en el ensayo:
3. Ninguna

-------------------------------------------------- Fuentes de financiamiento del estudio:
Centro Nacional de Biopreparados (BioCen)

-------------------------------------------------- Agencia reguladora que aprueba el inicio del ensayo:
Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)

-------------------------------------------------- Fecha de la autorización de inicio por Agencia reguladora:

-------------------------------------------------- Número de referencia en la agencia reguladora:
En trámite

-------------------------------------------------- Estado del producto:
2. Producto registrado en la indicación

-------------------------------------------------- Agencia que registró el producto:
Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED)

-------------------------------------------------- Número de registro sanitario:
1694: VALERGEN-DP (3 de octubre del 2001)
1708: VALERGEN-BT (31 de octubre del 2001)
1707: Solución Diluente (31 de octubre del 2001)

-------------------------------------------------- Fecha de registro sanitario:

-------------------------------------------------- Países de reclutamiento:
Cuba

--------------------------------------------------- Provincia del Sitio clínico principal:
La Habana

-------------------------------------------------- Nombre del Sitio clínico principal:
La Habana, Hospital Pediátrico “William Soler”.
La Habana, Hospital Pediátrico “Juan Manuel Márquez”.
La Habana, Hospital Pediátrico “Ángel Arturo Aballí”.

-------------------------------------------------- Investigador del Sitio clínico principal:
Hospital Pediátrico “William Soler”, Dra. Concepción Insua. Especialista de 1er Grado en Inmunología.
Hospital Pediátrico “Juan Manuel Márquez”, Dra. Rafaela Andina Corrales. Especialista de 1er Grado en Alergología.
Hospital Pediátrico “Ángel Arturo Aballí”, Dra. Marlene Jiménez Frandin. Especialista de 1er Grado en Alergología.

-------------------------------------------------- Otros sitios clínicos:
No procede. En el protocolo todos los investigadores se consideran principales.

-------------------------------------------------- Comités de Etica:
Hospital Pediátrico William Soler, 2 de diciembre de 2011
Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez, 19 de diciembre de 2011
Hospital Pediátrico Ángel Arturo Aballí, 7 de diciembre de 2011

-------------------------------------------------- Etapa del Ensayo:
1. En Planificación

-------------------------------------------------- Causa de terminación temprana:
No procede

-------------------------------------------------- Estado del reclutamiento:
1. Sin iniciar reclutamiento

-------------------------------------------------- Fecha del primer incluido:
2012-04-03 20:00

-------------------------------------------------- Fecha del último incluido:
2012-06-29 20:00

-------------------------------------------------- Total de pacientes incluidos:
0

-------------------------------------------------- Condición médica que se estudia:
Asma

-------------------------------------------------- Tipo de la intervención:
3. Biológicos/Vacunas

-------------------------------------------------- Breve descripción de la(s) intervención(es):
Grupo A: VALERGEN-DP
Grupo B: VALERGEN-BT
En cada grupo hay 3 esquemas. En cada esquema, el tratamiento se presenta como
- Fase de incremento: Vacunación, por via sublingual, diaria por 23 días
- Fase de mantenimiento: Vacunación, por via sublingual, 2 veces por semanal hasta completar 6 meses
Fase de incremento. La vacuna se administrara en volúmenes de 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 gotas según el dia 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7 de cada semana respectivamente.
Grupo A. Esquema 1. Se inicia en la concentración 2UB/mL
Semana 1. Dia 1 al 7. Concentracion de 2 UB/mL
Semana 2. Dia 8 al 14. Concentracion de 20 UB/mL
Semana 3. Dia 15 al 21. Concentracion de 200 UB/mL
Semana 4. Dia 22 y 23. Concentracion de 2000 UB/mL
Grupo A. Esquema 2. Se inicia en la concentración 20 UB/mL
Semana 1. Dia 1 al 7. Concentracion de 20 UB/mL
Semana 2. Dia 8 al 14. Concentracion de 200 UB/mL
Semana 3. Dia 15 al 21. Concentracion de 2000 UB/mL
Semana 4. Dia 22 y 23. Concentracion de 20000 UB/mL
Grupo A. Esquema 3. Se inicia en la concentración 200 UB/mL
Semana 1. Dia 1 al 7. Concentracion de 200 UB/mL
Semana 2. Dia 8 al 14. Concentracion de 4000 UB/mL
Semana 3. Dia 15 al 21. Concentracion de 40000 UB/mL
Semana 4. Dia 22 al 23. Concentracion de 400000 UB/mL
Grupo B. Esquema 1. Se inicia en la concentración 2UB/mL
Semana 1. Dia 1 al 7. Concentracion de 2 UB/mL
Semana 2. Dia 8 al 14. Concentracion de 20 UB/mL
Semana 3. Dia 15 al 21. Concentracion de 200 UB/mL
Semana 4. Dia 22 al 23. Concentracion de 2000 UB/mL
Grupo B. Esquema 2. Se inicia en la concentración 20 UB/mL
Semana 1. Dia 1 al 7. Concentracion de 20 UB/mL
Semana 2. Dia 8 al 14. Concentracion de 200 UB/mL
Semana 3. Dia 15 al 21. Concentracion de 2000 UB/mL
Semana 4. Dia 22 al 23. Concentracion de 20000 UB/mL
Grupo B. Esquema 3. Se inicia en la concentración 200 UB/mL
Semana 1. Dia 1 al 7. Concentracion de 200 UB/mL
Semana 2. Dia 8 al 14. Concentracion de 4000 UB/mL
Semana 3. Dia 15 al 21. Concentracion de 40000 UB/mL
Semana 4. Dia 22 y 23. Concentracion de 400000 UB/mL
Fase de mantenimiento. Se inicia cuando el paciente alcance la dosis máxima tolerada (Limites: entre 2 y 400 000 UB/mL). La dosis máxima tolerada se define como la dosis a la que no se observan reacciones sistémicas. Para los pacientes que reciban en la fase de incremento el esquema completo, la dosis de mantenimiento será 200, 2000 y 40000 UB según esquema 1, 2 ó 3 respectivamente. En todos los casos en esta etapa se aplicarán 2 gotas, 2 veces por semana.
En los dos grupos el esquema 2 funciona como grupo control.

-------------------------------------------------- Total de grupos:
6

-------------------------------------------------- Propósito primario de la intervención:
1. Tratamiento

-------------------------------------------------- Otro propósito primario del estudio:

-------------------------------------------------- Objetivos del ensayo:
General
1. Identificar el esquema posológico con mayor efecto terapéutico y seguridad de las vacunas sublinguales VALERGEN-DP y VALERGEN-BT de los ácaros Dermatophagoides pteronyssinus y Blomia tropicalis en niños con asma leve o moderada, sensibilizados a estos alergenos.
Específicos
1.Determinar en niños con asma leve o moderada, el efecto terapéutico de diferentes esquemas posológicos de las vacunas antialérgicas terapéuticas VALERGEN-DP y VALERGEN-BT, a través de:
a.la comparación de las manifestaciones clínicas antes y después del tratamiento
b. el consumo de otros medicamentos auxiliares antes y después del tratamiento
c. el comportamiento de la sensibilización alérgica, determinada mediante la prueba por punción cutánea cuantitativa, antes y después del tratamiento
d. el comportamiento de la función respiratoria determinada por el Flujo Pico Espiratorio (FPE) antes y después del tratamiento
e.el impacto en la calidad de la vida de los pacientes, evaluada mediante una encuesta de calidad de vida específica, antes y después del tratamiento
f.los cambios en los niveles séricos de IgG4 e IgE específicos a D. pteronyssinus, D. Siboney y Blomia tropicalis, antes y después del tratamiento
2. Determinar las reacciones adversas que aparezcan en los investigados, en el transcurso del tratamiento, con los diferentes esquemas posológicos.

-------------------------------------------------- Tipo de objetivo a evaluar:
3. Seguridad/eficacia

-------------------------------------------------- Otro tipo de objetivo:

-------------------------------------------------- Hipótesis del EC:
Existirá una relación de asociación positiva y estadísticamente significativa (p=0.05) entre el incremento de la dosis y el efecto del tratamiento en cuanto a la magnitud de la variable principal para emitir el criterio de eficacia. El incremento de la dosis no conllevará a un aumento significativo (p>0.05) en la frecuencia de reacciones adversas.

-------------------------------------------------- Variable(s) Primaria(s):
Puntuación de síntomas (falta de aire, tos, expectoración, sibilancias y opresión torácica (Escala de 4 puntos: 0= no síntoma, 1= ligero, 2= moderado, 3= severo). Tiempo de medición: diaria durante 6 meses.
Puntuación por consumo de medicamentos (escala de 3 puntos (0=no uso, 1= uso de beta-2 agonistas, metilxantinas, efedrina, adrenalina, 2= uso de corticosteroides). Tiempo de medición: diaria durante 6 meses.
Determinación del flujo pico espiratorio (FPE), (determinado con un medidor de FPE estándar: FERRARIS POCKETPEAK). Tiempo de medición: dos veces al día durante 6 meses.
Reactividad cutánea: (valor Ch10: concentración relativa de alérgeno que ocasiona en ese paciente un habón de un área igual a la producida por una solución de histamina HCL (10 mg/mL= 54.3 mmol/L de Histamina base)). Tiempo de medición: 6 meses.
Calidad de vida (Cuestionario PAQLQ(S)). Tiempo de medición: 6 meses.

-------------------------------------------------- Variables Secundarias:
Anticuerpos alérgeno-específicos (determinación del título de anticuerpos IgG4 e IgE alergeno-específica séricos en los pacientes utilizando un ELISA indirecto). Tiempo de medición: 6 meses.
Eventos Adversos (EA). Tiempo de medición: durante 6 meses.
- Ocurrencia de algún EA en el paciente (sí/no).
- Descripción del EA (Nombre del evento adverso).
- De acuerdo a la información previa disponible (inesperados y esperados)
- De acuerdo a su localización los esperados (Criterios de la Organización Mundial de Alergia: EA locales y sistémicos (0= Síntomas inespecificos, I= Reacciones sistemicas leves II= Reacciones sistemicas moderadas, III= Reacciones sistemicas severas (no amenaza para la vida), IV= Shock anafilactico).
- Duración del EA (Diferencia de fechas entre el inicio y la terminación del evento)
- Intensidad del EA (Leve, Moderada, Severo)
- Gravedad del EA (Grave/serio, No grave/no serio)
- Actitud respecto al tratamiento en estudio (sin cambios, modificación de dosis, interrupción temporal o definitiva del tratamiento en estudio)
- Resultado del EA (recuperado, mejorado, persiste o secuelas)
- Relación de causalidad (1.Muy Probable, 2.Probable, 3.Posible, 4.Improbable, 5.No relacionado, 6.No evaluable)

-------------------------------------------------- Género:
3. Ambos

-------------------------------------------------- Edad mínima:
5 años

-------------------------------------------------- Edad máxima:
15 años

-------------------------------------------------- Criterios de Inclusión:
1. Pacientes alérgicos asmáticos con una historia clínica positiva de síntomas alérgicos provocados por el polvo de casa.
2. Prueba cutánea positiva con el extracto alergénico de D. pteronyssinus o B. tropicalis a 20 000 UB/mL Teniendo en cuenta que la respuesta cutánea para el respectivo alergeno sea predominante con relación a los otros ácaros se incluirá en uno de los dos grupos:
A: D. pteronyssinus, B: B. tropicalis
3. Pacientes diagnosticados clínicamente como asmáticos extrínsecos, que según la Cartilla Clínico Terapéutica, sean clasificados como persistentes leves o moderados de acuerdo al Consenso Internacional sobre Diagnóstico y Tratamiento del Asma.
4. Edad entre 5 y 15 años.
5. Cualquier sexo y color de la piel
6. Pacientes cuyos padres o tutores expresen su consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo

-------------------------------------------------- Criterios de Exclusión:
1. Pacientes tratados previamente con inmunoterapia con extractos alergénicos en los dos años anteriores.
2. Pacientes que después de ser entrevistados sean clasificados como asmáticos Intermitentes o Persistente Severos.
3. Pacientes con diagnóstico de enfermedad autoinmune de cualquier índole.
4. Eczema severo generalizado.
5. Paciente con diagnóstico de enfermedad tumoral.
6. Pacientes con tratamiento con beta-bloqueadores.
7. Enfermos con trastornos psiquiátricos.
8. Falta de cooperación del paciente.
9. Pacientes que por lo menos un año antes del estudio requirieran de tratamiento inmunoestimulante o inmunosupresor (exceptuando los corticoesteroides), incluyendo interferones y ciclosporina A.
10. Embarazo y lactancia.
11. Pacientes donde el uso de la adrenalina este contraindicado (Hipertensión arterial).
12. Pacientes que por lo menos un año antes del estudio estuvieron sometidos a tratamientos inmunomoduladores no convencionales como: Vimang, Aloe, ozono, cápsulas de plátano.

-------------------------------------------------- Tipo de participante:
2. Enfermos

-------------------------------------------------- Aleatorización:
1. Aleatorizado

-------------------------------------------------- Enmascaramiento:
3. Doble ciego

-------------------------------------------------- Grupo control:
2. Activo

-------------------------------------------------- Diseño:
2. Paralelo

-------------------------------------------------- Otro diseño:

-------------------------------------------------- Otros detalles del diseño:

-------------------------------------------------- Fase:
3. Fase II

-------------------------------------------------- Tamaño de muestra:
300

-------------------------------------------------- Nombre de la persona a contactar (para inquietudes generales):
Mary Carmen Reyes Zamora

-------------------------------------------------- Lugar de trabajo (para inquietudes generales):
Departamento de Alergenos, Centro Nacional de Biopreparados (BIOCEN)

-------------------------------------------------- Teléfono (para inquietudes generales):
Carretera de Beltrán Km 1 ½, Bejucal, CP 13050, Box 6048, Mayabeque, Cuba.

-------------------------------------------------- Teléfono (para inquietudes generales):
53-047-066-82201 al 07, extensiones del Dpto. de Alergenos: 2100, 2101 y 2102.

-------------------------------------------------- Correo electrónico (para inquietudes generales):
maryreyes@infomed.sld.cu

-------------------------------------------------- Nombre de la persona a contactar (para inquietudes científicas):
Raúl Lázaro Castro Almarales

-------------------------------------------------- Lugar de trabajo (para inquietudes científicas):
Departamento de Alergenos, Centro Nacional de Biopreparados (BIOCEN)

-------------------------------------------------- Dirección (para inquietudes científicas):
Carretera de Beltrán Km 1 ½, Bejucal, CP 13050, Box 6048, Mayabeque,Cuba

-------------------------------------------------- Teléfono (para inquietudes científicas):
53-047-066-82201 al 07, extensiones del Dpto. de Alergenos: 2100, 2101 y 2102.

-------------------------------------------------- Correo electrónico (para inquietudes científicas):
rcastro@biocen.cu

-------------------------------------------------- Referencias:
1. Passlacqua G, Lombardi C, Canonica GW. Sublingual immunotherapy: An update. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4: 31-36.
2. Passlacqua G, Pasquali M, Guerra L, Scordamaglia F, Canonica GW. Noninjection immunotherapy. Allergy Clin Immunol Int- J World Allergy Org 2004; 16 (3): 96-102.
3. Malling H J. Allergen immunotherapy efficacy in rhinitis and asthma. Allergy Clin Immunol Int- J World Allergy Org 2004; 16 (3): 92-5.
4. Bousquet J; Lockey R; Malling HJ. WHO position paper Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 Pt 1): 558-62.
5. Canonica GW, Bousquet J, Casale T, Lockey RF, Baena-Cagnani CE, Pawankar R, et al. Sub-Lingual Immunotherapy. World Allergy Organization Position Paper. World Allergy Organization Journal 2009, November: 233 - 81.
6- Akdis C, Akdis M. Mechanisms of allergen immunotherapy. Allergy Clin Immunol Int 2011; 127 (1):18-27.
7. Canonica GW, Baena-Cagnani CE, Bousquet J, Bousquet PJ, Lockey RF, Malling HJ, et al. Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO) taskforce. Allergy 2007;62: 317-24.
8. Gidaro GB, Marcucciw F, Sensiw L, Incorvaiaz C, Frati F, Ciprandi WG. The safety of sublingual-swallow immunotherapy: an analysis of published Studies Clin Exp Allergy 2005; 35:565–71.
9. Ensayo clínico del extracto alergénico VALERGEN-BT para uso terapéutico sublingual en adultos asmáticos sensibilizados. Código. 1001/05-008-05B. CECMED, 2007
10. European Medicines Agency. Guideline on the clinical development of products for specific immunotherapy for the treatment of allergic diseases. London: Committee for medicinal products for human use; 2008. Doc. Ref. CHMP/EWP/18504/2006
11. Requerimientos para la Notificación y el Reporte de Eventos Adversos Graves e Inesperados en los Ensayos Clínicos del CECMED 2004: 1-9.
12. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials E10; 2000.

-------------------------------------------------- Resultados:
No procede

-------------------------------------------------- Modificaciones Realizadas al Protocolo:
No procede

-------------------------------------------------- Aprobaciones a las Modificaciones Realizadas por los Comités de Etica:

-------------------------------------------------- Nombre del Registro Público:
RPCEC

-------------------------------------------------- Código del Registro Público:
RPCEC00000125

-------------------------------------------------- Fecha en que se registra el ensayo:
2012-04-02 20:00

-------------------------------------------------- Fecha de última actualización:
2012-03-30 20:00

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